自身免疫病有什么特点？自身免疫病是如何引发的？

说到“自身免疫病”，在10年前，大多数人可能只是在生物书上看到过这5个字。

而今，我们却越来越多地听到它的各种存在形式——乳糜泻、炎症性肠病、桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、自身免疫性慢性荨麻疹、干燥综合征……

预计在以后，我们还会更多地听到这些名字。

在过去30年里，在世界范围内，自身免疫病的患病率以平均每年12.5%的增长率在上升着；

与此同时，新发病的比率也在以每年19.1%的速度在迅猛增加。[1]

这大约相当于，每隔6年，自身免疫病的患者人数就要翻一翻……

当一个患者被确诊了某种自身免疫病，他往往会去查阅有关自己疾病的资料。

但不管是哪一种自身免疫病，他们几乎都会看到这些表述：

“病因尚不明确”，

“目前无法治愈”，

“治疗只能控制症状”

……

这些表述，似乎都在导向一个流行的观点：自身免疫病会保持发展，并逐步恶化。

但真的是这样吗？我们真的没有办法中止“自身免疫”吗？

为了回答这个问题，我们首先需要去了解各种自身免疫病背后的共同机制。

所谓自身免疫病，简单的说，就是一类“存在自身抗体在攻击自身正常组织”的疾病。

这种“自残”的情况，就被称之为“自身免疫”。

如果把人体比作一个大家庭——其中的细胞就是家庭中的各个成员，

那么自身免疫的状况就是：自家人造武器打自家人。

一般而言，自身免疫的发生需要两种因素的作用，分别是触发因素（Triggers）和驱动因素（Drivers）。

触发因素开启了自身免疫的大门。

这个时候，人体还并不一定会开始“自我攻击”；只不过，某些免疫细胞的“封印”被解锁了——它们拥有了“自我攻击”的能力。

而驱动因素，则会真正地促使“自残”的发生。

只要驱动因素存在，自身免疫就会被一直驱动着。长期的自身免疫会不断地损伤身体的组织，从而造成疾病的不断恶化。

在以往，人们对触发因素和驱动因素的理解是这样的：

触发因素是一些人体之外的因素，比如某些病毒的感染。这些外在因素会激活一些抗原呈递细胞（比如树突细胞）。

紧接着，这些抗原呈递细胞会把人体自身的蛋白质作为抗原，呈递给特定的T细胞。而当T细胞接收到自身抗原后，它们就具有了攻击自身组织的能力。

驱动因素呢，就是这些被呈递的自身抗原——也就是人体中本来就存在的组成部分。

正因为它们本来就是身体中存在的东西，所以是“源源不断”的，进而“自身免疫”也就会无休无止地进行。

在这个逻辑里，驱动因素是内在的。

这也就意味着，自身免疫病一旦被触发，就会一直被驱动，直到相应的组织被破坏殆尽。

但真的是这样吗？

自身免疫一旦开启就无法停止了吗？

如果你了解了乳糜泻，你就会发现，驱动因素的开关很可能是我们可以掌控的。

乳糜泻是一种自身免疫性肠病。

患者在进食小麦麸质后，会出现肠道的损伤；在持续摄入麸质时，小肠绒毛会出现萎缩，进而引起营养不良和一系列的症状。

和其他自身免疫病一样，乳糜泻也具有自身免疫病的三个重要特征，分别是：

①存在易感基因、②存在自身抗体、③存在T细胞介导的“自残”行为。[2]

①易感基因

乳糜泻这种疾病和人类白细胞抗原系统（HLA）有着密切的关联。

HLA系统是一组基因，这组基因负责编码人类的“主要组织相容性复合体”（MHC）。

所谓MHC呢，是存在于一些细胞表面的蛋白质复合体；这些复合体与免疫系统密切相关。

在MHC蛋白分子有很多种类型，其中有一类分子叫做HLA-DQ（也被简称为DQ）。

HLA-DQ是由两条不同的蛋白质链构成的二聚体，其中一条叫α链，另一条叫β链。α链和β链分别由各自的基因进行编码。

而不同的α链和不同β链两两组合，就会形成不同的HLA-DQ复合体。

图：HLA-DQ复合体，位于细胞表面

目前，HLA-DQ复合体共有8种类型，分别是HLA-DQ2、DQ3、DQ4、DQ5、DQ6、DQ7、DQ8，DQ9。

HLA-DQ复合体主要长在抗原呈递细胞（比如树突细胞）上。而抗原呈递细胞能通过HLA-DQ复合体与T细胞结合，从而将抗原传递给T细胞。

不同类型的HLA-DQ复合体能够传递不同类型的抗原。

图：抗原呈递细胞上的HLA-DQ复合体与T细胞受体的结合

在乳糜泻患者中，要么会存在HLA-DQ2这种复合体（包含DQ2.5和DQ2.2两个子类），要么会存在HLA-DQ8。

只有这两种复合体才会向T细胞呈递麸质相关的抗原。

换句话说，如果你身体中没有携带HLA-DQ2或HLA-DQ8，那么你基本不会患上乳糜泻。

除了乳糜泻，1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎和HLA-DQ类型的复合体也有着较强的关联。[3]

在HLA-DQ相关的基因之外，乳糜泻的其他易感基因和别的一些自身免疫病也是共有的——这些自身免疫病包括1型糖尿病和类风湿性关节炎。

这些共有的基因暗示着，乳糜泻和其他自身免疫病很可能有着共有的发病机制。

②自身抗体

产生自身抗体是许多自身免疫病的重要特征。

比如，桥本氏甲状腺炎中存在“抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）”和“抗甲状腺过氧化物酶抗体 （TPOAb）”；

类风湿性关节炎患者中存在“抗瓜氨酸肽抗体（ACPAs）”;

血管炎患者中存在“抗中性粒细胞胞质抗体（ANCAs）”。

而在处于发病期的乳糜泻患者的身体中，存在针对2型转谷氨酰胺酶（TG2）的抗体。

TG2酶是人体中非常重要的一种酶；人体中几乎所有细胞都会产生或多或少的TG2酶；

它的作用也非常广泛，包括起到转氨作用、作为蛋白质的连接物、作为异构酶等等。

由于作用多样，它也被称为分子态的瑞士军刀。[4]

当麸质接触到TG2酶时，TG2酶会对麸质进行修饰，使其成为“脱酰胺基的麸质”。

通常认为，在乳糜泻患者中，抗体攻击的TG2酶主要分布于小肠黏膜中。

但从理论上来说，抗体也可能会攻击其他任何地方的TG2酶。

③T细胞介导的自残行为

在乳糜泻患者中，受毁灭性打击的细胞主要是肠上皮细胞，而底层的基底膜细胞基本不受到损伤——这和在1型糖尿病是类似的。

在1型糖尿病中，受损的细胞主要是胰腺中的β胰岛细胞。

两种不同的自身免疫病的背后，都是特定的细胞受到打击。

为什么受损的仅仅的特定的细胞？

这主要是T细胞的特异性所致。

在乳糜泻中，存在有“上皮内的细胞毒素T细胞”，简称IE-CTLs。

IE-CTLs的表面上有一些特定的受体，而这些受体恰好能识别肠上皮细胞表面的受体蛋白。

如此一来，IE-CTLs就能识别自己人，并对自己人进行大肆残杀。

而类似的情况也出现在了桥本氏甲状腺炎和自身免疫性肝炎中。[5][6]

从上面你可以看到，乳糜泻和其他自身免疫病有着许多共同的特征。

不过，很多人还是喜欢把乳糜泻叫做“麸质过敏”——虽然其本质和IgE介导的过敏完全不同。

然而，乳糜泻和常见的过敏还是有着一个共同点。

那就是：排除了麸质后，病症就会中止。

换而言之，麸质是乳糜泻发病的一个必要的驱动因素。

大多数乳糜泻患者只要排除麸质一段时间后（但一般也在半年以上），肠道的损伤就能够完全恢复。

但只要他们再次摄入麸质，这种损伤又会马上回来。

事实上，我们之前所说的针对TG2酶的抗体，以及残害肠上皮细胞的IE-CTLs都只有在麸质存在的时候才会出现。

为什么会这样？

因为在抗体和IE-CTLs细胞产生之前，还有一类特定的T细胞在产生作用。

这类T细胞有一个很长的名字，叫做：

限定HLA-DQ的针对麸质的CD4+T细胞。

“限定HLA-DQ”，意味着这类T细胞只接受具有HLA-DQ2和HLA-DQ8蛋白的抗原呈递细胞的抗原传递。

“针对麸质”，意味着这类T细胞能够识别麸质蛋白。

“CD4+”，则是这种T细胞表面所含的糖蛋白的类型。（通常分为CD4+和CD8+）

为方便起见，我们后下文中称这种T细胞为“针对麸质的T细胞”。

当乳糜泻患者吃下麸质后，麸质蛋白的片段会“骗过”小肠屏障的守卫，从而进入到肠道内部的固有层。

在固有层中，麸质在遇到TG2酶后，会发生脱酰胺基作用，形成“脱酰胺基的麸质”。

这种“脱酰胺基的麸质”看起来就像是坏蛋，因而会被树突细胞所捕获。

在树突细胞逮捕“脱酰胺基的麸质”后，会将其呈递给“针对麸质的T细胞”。

“针对麸质的T细胞”接受到相应抗原后就会被激活，并采取两个主要的措施。

第一是，激活一系列的免疫细胞，产生针对TG2的抗体和针对麸质蛋白的抗体——针对TG2的抗体就会进行自体的攻击。

第二是，激活IE-CTLs细胞——IE-CTLs就会开始对肠道上皮细胞进行杀戮。

以上就是乳糜泻自身免疫的发生机理。

这一切灾难的导火索就是麸质。

也就是说，在乳糜泻的发生中，麸质是一个重要的驱动因素。

而排除了麸质，我们就可以停止“自身免疫”。

无论从基因上来看，还是从机制上来看，乳糜泻和许多自身免疫病都有着非常多的共性。

而对于乳糜泻，麸质是一个外在的驱动因素。

排除了麸质，也就中止了“自身免疫”。

那么，其他的自身免疫病会不会也有这样的外部因素？

如果乳糜泻不是特殊的，那答案很可能就是肯定的。

这也就意味着，许多自身免疫病或许都是可以控制，甚至被中止的。

其中的关键，就是去找到那些外部因素。

目前唯一确定的就是，麸质是乳糜泻的驱动因素。

那么，麸质是否会驱动其他自身免疫病？

不清楚。

我们了解的是，乳糜泻、1型糖尿病、桥本氏甲状腺炎，这三者是高度重叠的。

也就是说，当一个人患上了其中一种自身免疫病，他或她也就有较高的概率患上另外的两种……

除了麸质，是否有其他的膳食因素也会驱动自身免疫病？

不清楚。其他谷物、乳制品、豆类和各种添加剂是被怀疑的对象。也确实有不少人表示，他们从SCD饮食和AIP饮食这类特定的饮食方案中得到了改善。

一些营养元素的缺乏也可能驱动着自身免疫病，特别是维生素D、硒和镁。[7][8]

除了饮食，是否还有其他因素可能驱动着自身免疫病？

在炎症性肠病和类风湿性关节炎的研究中发现，特定肠道微生物的存在或缺失可能是一个因素。

粪菌移植在炎症性肠病中的成功应用，也暗示着菌群的作用。

一些寄生虫的消失（如囊芽原虫）也可能影响着自身免疫的发生，但很可能也是通过菌群起间接作用的。[9]

至于环境毒素、压力、睡眠状况会不会有影响？

答案依然不清楚，但我相信这些因素也扮演着一定的角色。

自身免疫病分为触发因素和驱动因素。

只有当驱动因素存在时，自身免疫才会保持进行。

如果我们控制了驱动因素，那也就控制了自身免疫病的发生。

乳糜泻的例子告诉我们，自身免疫病的驱动因素很可能是外在的

——也就是我们容易掌控的。

这些驱动因素会是什么？科学尚未给出明确的答案。

但根据现有的证据，我们可以做出一些猜测。

这些因素可能包括食物、营养状况、肠道微生物、环境毒素、压力以及睡眠……

尽管仍有那么多的“不清楚”，但我们至少有理由相信，驱动因素的一些开关就在我们自己手里

——可能在于饮食，也可能在于生活方式。

而我们自己，就可以做出改变。

-END-